Генетическое исследование увеальной меланомы: биопсия, класс 1 и класс 2, BAP1

Генетическое исследование при увеальной меланоме изучает гены самой опухоли, чтобы оценить, насколько вероятно её распространение. Клетки для анализа обычно получают с помощью тонкоигольной биопсии во время лечения. Результат не меняет того, как лечат опухоль в глазу, но может изменить частоту исследований печени и открыть возможность участия в клинических исследованиях.

На этой странице рассказано, как проводится биопсия, что означают результаты «класс 1» и «класс 2», о чём говорят такие находки, как моносомия 3-й хромосомы и изменения BAP1, и когда вам и вашим родственникам рекомендуют тест на наследственные (герминальные) изменения. Обзор самого заболевания и его лечения — на странице об увеальной меланоме.

Зачем проводят генетическое исследование при увеальной меланоме?

Две опухоли одного размера могут вести себя совершенно по-разному — во многом из-за генетических изменений, которые возникают внутри опухоли. Их анализ позволяет специалистам:

• оценить риск метастазирования точнее, чем только по размеру и расположению опухоли;
• подобрать частоту контроля печени в соответствии с этим риском, как предусматривают рекомендации NCCN;
• выявить людей, которым может подойти участие в клинических исследованиях, в том числе исследованиях лечения после терапии глаза.

Важно не путать три разных теста:

HLA-типирование — это не анализ на «гены рака»; о нём рассказано на странице о наблюдении и метастазах.

Как проводится тонкоигольная биопсия глаза?

Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ) позволяет получить крошечный образец опухолевых клеток через очень тонкую иглу. В зависимости от расположения опухоли игла проходит либо через стенку глаза непосредственно над опухолью (транссклеральный доступ — для опухолей ближе к передней части глаза, иглами 25–27G), либо через стекловидное тело (трансвитреальный доступ — иглой или небольшим инструментом для витрэктомии). Обычно биопсию берут во время операции по подшиванию офтальмоаппликатора или незадолго до облучения.

У неё две возможные цели: подтвердить диагноз, если образование выглядит нетипично, — например, при беспигментной опухоли или подозрении на метастаз, — и, что сегодня бывает чаще, получить клетки для прогностического тестирования. Другие диагностические методы описаны на странице о том, как диагностируют опухоли глаза.

Диагностическая надёжность биопсии составляет 88–95%, ложноотрицательные результаты бывают примерно в 3–7% случаев. Возможные осложнения — временное кровоизлияние внутри глаза, кровоизлияние под сетчатку и отслойка сетчатки; распространение опухолевых клеток по ходу иглы встречается редко и менее вероятно при иглах калибра 25G и тоньше. Биопсия не влияет на то, насколько хорошо опухоль отвечает на лечение.

1. Обсуждение. Вы вместе с офтальмоонкологом решаете, изменит ли результат план наблюдения и откроет ли он доступ к клиническому исследованию.
2. Взятие образца. Биопсию выполняют — чаще всего во время операции по подшиванию офтальмоаппликатора или непосредственно перед облучением.
3. Лабораторный анализ. Клетки изучают под микроскопом и исследуют активность генов или изменения хромосом.
4. Консультация по результатам. Результаты объясняют с учётом размера и расположения опухоли.
5. Индивидуальный план наблюдения. Контроль печени планируют в соответствии с вашей группой риска — совместно с онкологами-химиотерапевтами.

Что означают классы 1A, 1B и 2?

Коммерчески доступный тест на профиль экспрессии генов (GEP) — DecisionDx-UM — измеряет активность 12 генов (плюс 3 контрольных) и относит опухоли к классам. Его валидировали в проспективном исследовании с участием 514 пациентов в 12 центрах, и он даёт результат более чем в 95% образцов.

Дополнительную информацию даёт второй маркер — PRAME. Это ген, который «включён» в части опухолей, и его экспрессия повышает риск внутри каждого класса. В первоначальном исследовании ни одна PRAME-отрицательная опухоль класса 1 не дала метастазов, тогда как все семь метастазировавших опухолей класса 1 оказались PRAME-положительными; пороговое значение теста позднее подтвердили на 958 опухолях. По имеющимся данным, 5-летняя безметастатическая выживаемость составляет около 81% при PRAME-положительных опухолях класса 1 и около 45% при PRAME-положительных опухолях класса 2.

Что означают изменения 3-й хромосомы и 8q?

Некоторые центры анализируют не активность генов, а хромосомы опухоли. Клетки увеальной меланомы часто приобретают или теряют целые участки хромосом; ключевые находки такие:

• моносомия 3-й хромосомы — потеря одной из двух копий 3-й хромосомы, самый сильный отдельный маркер высокого риска;
• увеличение числа копий 8q — дополнительные копии длинного плеча 8-й хромосомы; повышает риск, особенно в сочетании с моносомией 3-й хромосомы, и тем сильнее, чем больше копий;
• увеличение числа копий 6p — связано с более благоприятным прогнозом у опухолей, сохранивших обе копии 3-й хромосомы;
• потеря 1p — ещё один неблагоприятный признак.

Что такое BAP1, SF3B1 и EIF1AX?

Большинство увеальных меланом начинается с изменения в гене GNAQ или GNA11 (около 90% опухолей заднего отдела глаза) или, реже, в генах CYSLTR2 или PLCB4. Эти «стартовые» изменения не предсказывают, как поведёт себя опухоль; это предсказывает второе изменение — обычно в одном из трёх генов, изменения которых редко встречаются вместе:

Изменение BAP1, найденное в опухоли, — не то же самое, что наследственное изменение BAP1. У большинства пациентов изменение BAP1 возникло только в клетках опухоли и не может передаться детям.

Передаётся ли увеальная меланома по наследству? Синдром предрасположенности к опухолям BAP1

Как правило, увеальная меланома не наследуется. Однако примерно у 1–2% всех пациентов — и у 20–30% пациентов из семей, где было несколько случаев болезни, — есть наследственное (герминальное) изменение BAP1; это состояние называют BAP1-ассоциированным синдромом предрасположенности к опухолям. У носителей увеальная меланома развивается в более молодом возрасте (в среднем в 50,5 года против 62 лет), и у них выше риск некоторых других опухолей: мезотелиомы, меланомы кожи, рака почки, базальноклеточного рака, менингиомы, холангиокарциномы и особых кожных образований — BAP1-инактивированных меланоцитарных опухолей. Каждый ребёнок носителя с вероятностью 50% наследует это изменение.

Герминальное тестирование с медико-генетическим консультированием до и после теста стоит обсудить, если:

• у вас было две и более BAP1-ассоциированные опухоли или одна такая опухоль и родственник первой или второй степени родства с такой опухолью;
• болезнь выявлена в молодом возрасте, опухоли есть в обоих глазах или несколько опухолей в одном глазу;
• у родственников были увеальная меланома, мезотелиома, рак почки или меланома кожи.

Для носителей опубликованные рекомендации предусматривают ежегодный осмотр глазного дна с расширенным зрачком начиная примерно с 11–18 лет, ежегодный полный осмотр кожи примерно с 18 лет, а примерно с 30 лет — визуализацию почек раз в два года (попеременно УЗИ и МРТ) вместе с ежегодным осмотром.

Как результаты меняют наблюдение?

Главное практическое применение генетических результатов — определить интенсивность наблюдения. Пациента относят к группе более высокого риска при таких признаках, как крупный размер опухоли, вовлечение цилиарного тела, эпителиоидные клетки, моносомия 3-й хромосомы или увеличение числа копий 8q, класс 2, потеря BAP1 и экспрессия PRAME. Согласно рекомендациям NCCN 2026 года, визуализацию печени проводят с частотой от раза в год у пациентов низкого риска до каждых 3–6 месяцев у пациентов высокого риска — на протяжении до 10 лет.

Результаты высокого риска могут также открыть доступ к исследованиям лечения после терапии глаза. По состоянию на сентябрь 2026 года этот подход проверяют два исследования III фазы: ATOM, в котором тебентафусп получают HLA-A*02:01-положительные пациенты высокого риска, и OptimUM-11, в котором изучают даровасертиб + кризотиниб независимо от HLA-типа. Оба метода экспериментальные; ни один вид лечения пока не доказал способности предотвращать метастазы.

Результаты бывает тяжело принять. Результат высокого риска не означает, что меланома обязательно распространится, а результат низкого риска не означает, что наблюдение можно прекратить. Профессор Элиф Бетюль Тюркоглу (Prof. Dr. Elif Betül Türkoğlu) объясняет результаты с учётом размера и расположения опухоли и координирует наблюдение с онкологами-химиотерапевтами; см. также страницу о прогнозе и выживаемости.