Генетичне дослідження увеальної меланоми: біопсія, клас 1 і клас 2, BAP1

Генетичне дослідження увеальної меланоми вивчає гени самої пухлини, щоб оцінити, наскільки ймовірне її поширення. Клітини для аналізу зазвичай отримують за допомогою тонкоголкової біопсії під час лікування. Результат не змінює того, як лікують пухлину в оці, але може змінити частоту обстежень печінки і відкрити можливість участі в клінічних дослідженнях.

На цій сторінці пояснено, як проводять біопсію, що означають результати «клас 1» і «клас 2», про що свідчать такі знахідки, як моносомія 3 і зміни BAP1, і коли вам та вашим родичам рекомендують тест на спадкові (гермінальні) зміни. Огляд самого захворювання та його лікування — на сторінці про увеальну меланому.

Навіщо проводять генетичне дослідження увеальної меланоми?

Дві пухлини однакового розміру можуть поводитися зовсім по-різному — значною мірою через генетичні зміни, що виникають усередині пухлини. Їхній аналіз дає фахівцям змогу:

• оцінити ризик метастазування точніше, ніж лише за розміром і розташуванням;
• узгодити частоту контролю печінки з цим ризиком, як рекомендують настанови NCCN;
• визначити людей, яким може підійти участь у клінічних дослідженнях, зокрема в дослідженнях лікування після терапії ока.

Важливо не плутати три різні тести:

HLA-типування — це не аналіз на «гени раку»; про нього розповідається на сторінці про спостереження та метастази.

Як проводять тонкоголкову біопсію ока?

Тонкоголкова аспіраційна біопсія (ТАБ) дає змогу отримати крихітний зразок пухлинних клітин через дуже тонку голку. Залежно від розташування пухлини голка проходить або крізь стінку ока безпосередньо над пухлиною (транссклеральний доступ — для пухлин ближче до передньої частини ока, голками 25–27G), або крізь склисте тіло — гелеподібний вміст ока (трансвітреальний доступ — голкою чи невеликим інструментом для вітректомії). Зазвичай біопсію беруть під час операції з підшивання радіоактивного офтальмоаплікатора або незадовго до опромінення.

Біопсія має дві можливі мети: підтвердити діагноз, якщо утворення виглядає нетипово, — наприклад, у разі непігментованої пухлини чи підозри на метастаз, — і, що сьогодні буває частіше, отримати клітини для прогностичного тестування. Інші діагностичні методи описано на сторінці про те, як діагностують пухлини ока.

Діагностична надійність біопсії становить 88–95%, хибнонегативні результати трапляються приблизно в 3–7% випадків. Можливі ускладнення — тимчасовий крововилив усередині ока, крововилив під сітківку і відшарування сітківки; поширення пухлинних клітин уздовж ходу голки трапляється рідко і менш імовірне в разі голок калібру 25G і тонших. Біопсія не впливає на те, наскільки добре пухлина відповідає на лікування.

1. Обговорення. Ви разом з офтальмоонкологом вирішуєте, чи змінить результат план спостереження і чи відкриє доступ до клінічного дослідження.
2. Забір зразка. Біопсію виконують — найчастіше під час операції з підшивання офтальмоаплікатора або безпосередньо перед опроміненням.
3. Лабораторний аналіз. Клітини вивчають під мікроскопом і досліджують активність генів чи зміни хромосом.
4. Консультація за результатами. Результати пояснюють з урахуванням розміру і розташування пухлини.
5. Індивідуальний план спостереження. Контроль печінки планують відповідно до вашої групи ризику — разом з онкологами-хіміотерапевтами.

Що означають класи 1A, 1B і 2?

Комерційно доступний тест профілю експресії генів (GEP) — DecisionDx-UM — вимірює активність 12 генів (плюс 3 контрольних) і відносить пухлини до класів. Його валідували в проспективному дослідженні за участю 514 пацієнтів у 12 центрах, і він дає результат у понад 95% зразків.

Додаткову інформацію дає другий маркер — PRAME. Це ген, який «увімкнений» у частині пухлин, і його експресія підвищує ризик у межах кожного класу. У первинному дослідженні жодна PRAME-негативна пухлина класу 1 не дала метастазів, тоді як усі сім пухлин класу 1, що метастазували, виявилися PRAME-позитивними; порогове значення тесту згодом підтвердили на 958 пухлинах. За наявними даними, 5-річна виживаність без метастазів становить приблизно 81% для PRAME-позитивних пухлин класу 1 і приблизно 45% для PRAME-позитивних пухлин класу 2.

Що означають зміни 3-ї хромосоми та 8q?

Деякі центри аналізують не активність генів, а хромосоми пухлини. Клітини увеальної меланоми часто набувають або втрачають цілі ділянки хромосом; ключові знахідки такі:

• моносомія 3 — втрата однієї з двох копій 3-ї хромосоми, найсильніший окремий маркер високого ризику;
• збільшення кількості копій 8q — додаткові копії довгого плеча 8-ї хромосоми; підвищує ризик, особливо в поєднанні з моносомією 3, — і що більше копій, то вищий ризик;
• збільшення кількості копій 6p — пов'язане зі сприятливішим прогнозом у пухлин, що зберегли обидві копії 3-ї хромосоми;
• втрата 1p — ще одна несприятлива ознака.

Що таке BAP1, SF3B1 та EIF1AX?

Більшість увеальних меланом починається зі зміни в гені GNAQ або GNA11 (приблизно 90% пухлин заднього відділу ока) чи, рідше, у генах CYSLTR2 або PLCB4. Ці «стартові» зміни не передбачають поведінки пухлини; її передбачає друга зміна — зазвичай в одному з трьох генів, зміни яких рідко трапляються разом:

Зміна BAP1, знайдена в пухлині, — не те саме, що спадкова зміна BAP1. У більшості пацієнтів зміна BAP1 виникла лише в клітинах пухлини і не може передатися дітям.

Чи передається увеальна меланома в спадок? BAP1-асоційований синдром схильності до пухлин

Як правило, увеальна меланома не успадковується. Проте приблизно 1–2% усіх пацієнтів — і 20–30% пацієнтів із сімей, де було кілька випадків хвороби, — мають спадкову (гермінальну) зміну BAP1; цей стан називають BAP1-асоційованим синдромом схильності до пухлин. У носіїв увеальна меланома зазвичай розвивається в молодшому віці (у середньому в 50,5 року проти 62 років), і вони мають вищий ризик деяких інших пухлин: мезотеліоми, меланоми шкіри, раку нирки, базальноклітинної карциноми, менінгіоми, холангіокарциноми та особливих утворень шкіри — BAP1-інактивованих меланоцитарних пухлин. Кожна дитина носія з імовірністю 50% успадковує цю зміну.

Гермінальне тестування з медико-генетичним консультуванням до і після тесту варто обговорити, якщо:

• у вас було дві чи більше BAP1-асоційовані пухлини або одна така пухлина і родич першого чи другого ступеня спорідненості з такою пухлиною;
• хворобу виявили в молодому віці, пухлини є в обох очах або кілька пухлин в одному оці;
• у родичів були увеальна меланома, мезотеліома, рак нирки або меланома шкіри.

Для носіїв опубліковані рекомендації передбачають щорічний огляд очного дна з розширеною зіницею, починаючи приблизно з 11–18 років, щорічний повний огляд шкіри приблизно з 18 років, а приблизно з 30 років — візуалізацію нирок раз на два роки (почергово УЗД і МРТ) разом зі щорічним оглядом.

Як результати змінюють спостереження?

Найпрактичніше застосування генетичних результатів — визначити інтенсивність спостереження. Пацієнта відносять до групи вищого ризику за таких ознак, як великий розмір пухлини, ураження війкового (циліарного) тіла, епітеліоїдні клітини, моносомія 3 або збільшення кількості копій 8q, профіль класу 2, втрата BAP1 та експресія PRAME. Згідно з настановами NCCN 2026 року, візуалізацію печінки тоді проводять із частотою від одного разу на рік для пацієнтів низького ризику до кожних 3–6 місяців для пацієнтів високого ризику — упродовж до 10 років.

Результати високого ризику можуть також відкрити доступ до досліджень лікування після терапії ока. Станом на вересень 2026 року цей підхід перевіряють два дослідження III фази: ATOM, у якому тебентафусп отримують HLA-A*02:01-позитивні пацієнти високого ризику, та OptimUM-11, у якому вивчають даровасертиб + кризотиніб незалежно від тканинного типу. Обидва методи експериментальні; жодне лікування поки не довело здатності запобігати метастазам.

Результати буває емоційно важко прийняти. Результат високого ризику не означає, що меланома неодмінно пошириться, а результат низького ризику не означає, що спостереження можна припинити. Професорка Еліф Бетюль Тюркоглу (Prof. Dr. Elif Betül Türkoğlu) пояснює результати з урахуванням розміру і розташування пухлини та координує спостереження з онкологами-хіміотерапевтами; див. також сторінку про прогноз і виживаність.