Передаётся ли ретинобластома по наследству? Тест на RB1, обследование семьи и пожизненное наблюдение

«Передаётся ли ретинобластома по наследству?» — один из первых вопросов, которые задают родители после постановки диагноза: сначала ради других детей в семье, а позже — ради будущей семьи самого ребёнка. Ответ: иногда. Примерно у 4 из 10 детей форма наследственная, и от того, какая форма у вашего ребёнка, зависит, как обследуют братьев и сестёр, как лечат опухоль глаза и как наблюдают за здоровьем ребёнка всю жизнь.

Передаётся ли ретинобластома по наследству?

Ген RB1 расположен на 13-й хромосоме и кодирует белок, который не даёт клеткам делиться, когда это не нужно. У каждого человека две копии этого гена, и ретинобластома возникает, когда в развивающейся клетке сетчатки перестают работать обе. Для семьи важно, где произошло первое изменение:

• Наследственная ретинобластома. Первое изменение — герминальный вариант (герминальная мутация) — есть во всех клетках организма. Оно либо унаследовано от одного из родителей, либо, что бывает гораздо чаще, возникло впервые в яйцеклетке, сперматозоиде или на самом раннем этапе развития. Тогда в клетке сетчатки достаточно всего одного дополнительного изменения, поэтому опухоли часто появляются в обоих глазах и в более раннем возрасте.
• Ненаследственная ретинобластома. Оба изменения случайно возникают в одной клетке сетчатки, поэтому обычно бывает одна опухоль в одном глазу, и потомкам она не передаётся.

По данным Американского онкологического общества (American Cancer Society), наследственная форма встречается примерно у 4 из 10 детей (по другим источникам — у 25–40%). К ней относятся все дети с опухолями в обоих глазах и около 15% детей с поражением одного глаза, причём примерно у 9 из 10 таких детей в семье раньше никто не болел.

Некоторые ситуации сложнее. При мозаицизме изменение возникло уже после зачатия и есть лишь в части клеток; его находят примерно у 5,5% детей с двусторонней и у 3,8% — с односторонней ретинобластомой. При делеции 13q утрачивается участок 13-й хромосомы вместе с геном RB1, часто с задержкой развития. Примерно у 1,5% детей с одиночной опухолью в одном глазу её вызывает ген MYCN при нормальном RB1 — это ненаследственная форма. Ретинома — доброкачественная, нерастущая форма, которая тоже связана с RB1 и имеет то же значение для генетического тестирования.

Как проводится генетическое тестирование на RB1?

Тестирование начинают с заболевшего ребёнка, обычно по анализу крови. Секвенирование выявляет около 80% патогенных вариантов, а тесты на выпавшие или удвоенные участки гена — большинство остальных; в сумме стандартные методы находят вариант более чем у 90% детей с наследственной формой. Если глаз был удалён, анализ самой опухоли показывает, какие два изменения RB1 её вызвали, и лаборатория может затем искать именно их в крови — это особенно полезно при одностороннем поражении и для выявления мозаицизма. Анализ ДНК опухоли в крошечной пробе жидкости из передней камеры глаза («жидкостная биопсия» внутриглазной влаги) — перспективный исследовательский подход, но пока не рутинный.

Результат определяет категорию H при стадировании ретинобластомы: H1 — если герминальный вариант есть, H0 — если высокочувствительное тестирование показывает нормальный RB1. Кроме того, он позволяет провести каскадное тестирование: родителей, братьев и сестёр можно проверить на конкретное изменение, найденное у ребёнка. Отрицательный анализ крови при односторонней ретинобластоме значительно снижает вероятность наследственной формы, но не исключает её полностью, поэтому второй глаз всё равно осматривают.

Каков риск для братьев, сестёр и будущих детей?

Если у человека есть герминальный вариант RB1, каждый его ребёнок с вероятностью 50% унаследует его, и при большинстве типов вариантов ретинобластома развивается более чем у 99% унаследовавших. Менее чем в 10% семей встречаются варианты «с низкой пенетрантностью», которые вызывают меньше опухолей; у некоторых носителей опухоль не возникает вовсе.

Для семьи, в которой раньше никто не болел, до получения генетических результатов Национальный институт рака США приводит такие оценки:

GeneReviews приводит близкие цифры — около 1–2% для братьев и сестёр. Если кто-то из родителей сам перенёс ретинобластому или является носителем семейного варианта, каждый брат или сестра с вероятностью 50% унаследует его. Родственникам, у которых тестирование не выявило семейного варианта, обычно больше не нужны скрининговые осмотры на ретинобластому; что именно относится к вашей семье, подтвердит команда медицинской генетики.

Как обследуют братьев, сестёр и новорождённых?

Маленькие дети не могут рассказать о плохом зрении, поэтому детей из группы риска осматривают до появления каких-либо признаков. Первый осмотр глазного дна с расширенным зрачком проводят в течение первого месяца жизни, иногда под наркозом. Для детей — носителей герминального варианта RB1 GeneReviews рекомендует такой график:

Пока тестирование не покажет, что брат, сестра или новорождённый не унаследовали семейный вариант, их обычно осматривают по похожему графику; наркоз используют, если сетчатку не удаётся полностью осмотреть без него или есть подозрение на опухоль. Графики в разных центрах различаются. У детей с наследственной формой есть также риск около 5% трилатеральной ретинобластомы — родственной опухоли по средней линии головного мозга, чаще всего в возрасте примерно от 20 до 36 месяцев; в некоторых центрах МРТ головного мозга делают каждые 6 месяцев на протяжении до 5 лет.

Планирование семьи. Взрослым, перенёсшим ретинобластому, особенно наследственную форму, полезно пройти генетическое консультирование ещё до планирования детей. Когда семейный вариант известен, возможны ранний скрининг новорождённого, пренатальная диагностика и преимплантационное генетическое тестирование при ЭКО; доступность этих методов и правила их применения в разных странах различаются.

Почему при наследственной форме повышен риск других опухолей?

Поскольку в каждой клетке есть одна неработающая копия RB1, у людей с наследственной ретинобластомой на протяжении всей жизни повышен риск вторых первичных злокачественных опухолей — чаще всего рака костей (остеосаркомы), сарком мягких тканей, меланомы и опухолей головного мозга, — иногда спустя десятилетия. В странах с высоким уровнем дохода именно они вместе с трилатеральной ретинобластомой стали главными причинами смерти среди перенёсших ретинобластому, вытеснив метастазы. Американская академия офтальмологии приводит риск около 25% в течение 50 лет для людей с наследственной формой — даже без лучевой терапии.

Дистанционная лучевая терапия увеличивает этот риск более чем втрое, особенно если её проводят до 1 года. Поэтому современное лечение опирается на интраартериальную и интравитреальную химиотерапию, лазер, криотерапию и, при необходимости, удаление глаза, а вместо КТ используют МРТ. Людям, перенёсшим ретинобластому, следует избегать облучения без медицинской необходимости — но от действительно нужного рентгена или КТ отказываться не стоит — и сообщать о своём диагнозе каждому врачу.

Что включает пожизненное наблюдение?

• Наблюдение у офтальмолога: частые осмотры в раннем детстве, регулярные проверки всю жизнь и уход за глазным протезом, если глаз был удалён (см. энуклеация и глазной протез).
• Последствия лечения: проверка слуха после карбоплатина, анализы функции почек, контроль повреждения нервов после винкристина и консультирование по вопросам фертильности, когда это актуально.
• Вторые опухоли: быстрое обследование при стойких болях в костях или появлении нового уплотнения. Многие программы наблюдения также советуют регулярно проверять кожу, не курить и защищаться от солнца.
• Письменная выписка о лечении — диагноз, результат генетического теста, препараты, дозы и любое облучение — для всех будущих врачей. Для планирования таких проверок широко используют рекомендации Children's Oncology Group по наблюдению после лечения, а исследование Национального института рака США, в котором участвуют более 2000 человек, перенёсших ретинобластому, продолжает уточнять эти рекомендации.

Зачем нужно генетическое консультирование?

Мозаицизм, варианты с низкой пенетрантностью и отрицательные результаты при одностороннем поражении требуют внимательной интерпретации. Специалист по генетическому консультированию из команды медицинской генетики объясняет, что результат означает для всей семьи, организует тестирование родственников и обсуждает варианты планирования семьи.

Профессор Элиф Бетюль Тюркоглу (Prof. Dr. Elif Betül Türkoğlu) оценивает результаты генетических анализов вместе с данными осмотра глаз — в том числе когда семьи присылают документы для второго мнения — и учитывает их при планировании осмотров и лечения. См. также основную страницу о ретинобластоме и статью о белом зрачке на фото — самом частом первом признаке.