«Чи передається ретинобластома у спадок?» — одне з перших запитань батьків після діагнозу. Спершу вони думають про інших дітей у родині, а згодом — про майбутню родину самої дитини. Відповідь: іноді. Приблизно в 4 з 10 дітей форма спадкова.
Від того, яка форма у вашої дитини, залежать три речі: як обстежують братів і сестер, як лікують рак ока і як наглядають за здоров'ям дитини все життя.
Чи спадкова ретинобластома?
Іноді. Усе залежить від того, де сталася перша зміна в гені RB1. Цей ген розташований на 13-й хромосомі. Він кодує білок, який не дає клітинам ділитися, коли це не потрібно. У кожної людини є дві копії гена. Ретинобластома виникає, коли обидві копії перестають працювати в клітині сітківки, яка ще розвивається.
- Спадкова ретинобластома. Перша зміна — гермінальний варіант (гермінальна мутація) — є в усіх клітинах організму. Вона може бути успадкована від одного з батьків. Проте значно частіше вона виникає вперше — у яйцеклітині, сперматозоїді чи на найранішому етапі розвитку. Тоді клітині сітківки досить лише однієї додаткової зміни, щоб стати пухлиною. Тому пухлини часто з'являються в обох очах і в молодшому віці.
- Неспадкова ретинобластома. Обидві зміни випадково виникають в одній клітині сітківки. Зазвичай буває одна пухлина в одному оці, і нащадкам така форма не передається.
близько 4 з 10
Спадкову форму мають усі діти з пухлинами в обох очах і близько 15% дітей з ураженням одного ока. Приблизно в 9 з 10 таких дітей у родині раніше ніхто не хворів.
| Ознака | Спадкова форма | Неспадкова форма |
|---|---|---|
| Де є зміна RB1 | У всіх клітинах організму | Лише в пухлині |
| Які очі уражені | Часто обидва; іноді одне, нерідко з кількома пухлинами | Одне око, зазвичай одна пухлина |
| Імовірність передати нащадкам | 50% для кожної дитини | Не передається |
| Ризик інших пухлин у майбутньому | Підвищений упродовж усього життя | Не підвищений тією самою мірою |
Коли картина складніша?
Деякі ситуації потребують уважного тлумачення:
- Мозаїцизм. Зміна виникла вже після запліднення, тому вона є лише в частині клітин організму.
- Делеція 13q. Втрачено ділянку 13-ї хромосоми разом із геном RB1. У таких дітей часто буває й затримка розвитку.
- Пухлина, спричинена іншим геном. Приблизно в 1,5% дітей з одиночною пухлиною в одному оці її спричиняє ген MYCN, а RB1 залишається нормальним. Ця форма не успадковується.
- Ретинома. Це доброякісна форма, що не росте. Вона теж пов'язана з RB1, тому для генетичного тестування має таке саме значення.
Як проводять генетичний тест на RB1?
Тестування починають із дитини, яка має ретинобластому: зазвичай досліджують зразок її крові. Стандартні методи знаходять зміну більш ніж у 90% дітей зі спадковою формою. Секвенування — «читання» гена літера за літерою — виявляє близько 80% змін. Тести на втрачені або подвоєні ділянки гена виявляють більшість інших змін.
Якщо око видалили, досліджують і саму пухлину. Аналіз показує, які дві зміни RB1 її спричинили. Потім лабораторія шукає саме їх у крові. Це особливо корисно, коли уражене одне око, і допомагає виявити мозаїцизм. Аналіз ДНК пухлини в крихітній пробі рідини з передньої частини ока («рідинна біопсія») — перспективний дослідницький метод. Проте в повсякденній практиці його поки не застосовують.
Результат тесту враховують і під час визначення стадії хвороби. У стадіюванні ретинобластоми H1 означає, що гермінальний варіант знайдено, а H0 — що високочутливий тест показав нормальний RB1. Результат також дає змогу провести каскадне тестування: батьків, братів і сестер перевіряють на конкретну зміну, знайдену в дитини.
Якщо уражене одне око, негативний аналіз крові помітно знижує ймовірність спадкової форми, але не виключає її повністю. Тому друге око все одно оглядають.
Який ризик для братів, сестер і майбутніх дітей?
Якщо людина має гермінальний варіант RB1, кожна її дитина успадкує його з імовірністю 50%. За більшості типів варіантів ретинобластома розвивається більш ніж у 99% тих, хто його успадкував. Менш ніж у 10% родин трапляються варіанти «з низькою пенетрантністю». Вони спричиняють менше пухлин, а в деяких носіїв пухлина не виникає взагалі.
Для родини, де раніше ніхто не хворів, до отримання результатів генетичного тесту Національний інститут раку США наводить такі оцінки:
| Родич | У дитини уражені обидва ока | У дитини уражене одне око |
|---|---|---|
| Майбутні діти самої дитини | 50% | 7,5% |
| Брати й сестри | 2,5% | 0,4% |
Довідник із медичної генетики GeneReviews наводить подібні цифри — приблизно 1–2% для братів і сестер. Якщо хтось із батьків сам мав ретинобластому або є носієм родинного варіанта, кожен брат чи сестра успадкує його з імовірністю 50%. Родичам, у яких тест не виявив родинного варіанта, зазвичай більше не потрібні скринінгові огляди. Що саме стосується вашої родини, підтвердить команда медичної генетики.
Навіщо потрібне генетичне консультування?
Деякі результати потребують уважного тлумачення: мозаїцизм, варіанти з низькою пенетрантністю, негативний результат за ураження одного ока. Генетичний консультант із команди медичної генетики пояснює, що результат означає для всієї родини. Він також організовує тестування родичів і обговорює з вами планування родини.
Як обстежують братів, сестер і новонароджених?
Маленькі діти не можуть сказати, що погано бачать. Тому дітей із групи ризику оглядають ще до появи будь-яких ознак. Перший огляд очного дна з розширеними зіницями роблять протягом першого місяця життя, іноді під наркозом. Для дітей — носіїв гермінального варіанта RB1 GeneReviews рекомендує такий графік:
| Вік | Огляд очей |
|---|---|
| Від народження до 6 місяців | кожні 3–4 тижні |
| Від 6 місяців до 3 років | кожні 2 місяці |
| Від 3 до 7 років | кожні 3–6 місяців |
| Від 7 до 10 років | раз на рік |
| Старше 10 років | раз на 2 роки |
Доки тест не покаже, що брат, сестра чи новонароджений не успадкували родинний варіант, їх зазвичай оглядають за схожим графіком. Наркоз потрібен, якщо сітківку не вдається повністю оглянути без нього або є підозра на пухлину. Графіки в різних центрах відрізняються.
Діти зі спадковою формою також мають ризик близько 5% трилатеральної ретинобластоми. Це споріднена пухлина в серединних відділах головного мозку. Найчастіше вона з'являється у віці приблизно від 20 до 36 місяців. У деяких центрах МРТ головного мозку роблять кожні 6 місяців протягом 5 років.
Що треба знати, плануючи родину?
Дорослим, які перенесли ретинобластому, особливо спадкову форму, корисно пройти генетичне консультування ще до того, як планувати дітей. Коли родинний варіант відомий, можливі ранні огляди очей новонародженого, пренатальна діагностика (під час вагітності) і преімплантаційне генетичне тестування під час екстракорпорального запліднення. Доступність цих методів і правила їхнього застосування в різних країнах різняться.
Чому за спадкової форми вищий ризик інших пухлин?
За спадкової форми кожна клітина організму має одну несправну копію RB1. Тому впродовж усього життя залишається підвищеним ризик другої первинної злоякісної пухлини. Це нова пухлина, а не метастаз пухлини ока. Найчастіше це рак кісток (остеосаркома), саркоми м'яких тканин, меланома та пухлини головного мозку. Вони можуть з'явитися й через десятиліття. У країнах із високим рівнем доходу саме вони разом із трилатеральною ретинобластомою стали головними причинами смерті серед людей, які перенесли ретинобластому, витіснивши метастази. Американська академія офтальмології наводить ризик близько 25% упродовж 50 років для людей зі спадковою формою навіть без променевої терапії.
Дистанційна променева терапія, тобто опромінення ока ззовні, збільшує цей ризик більш ніж утричі, особливо якщо її проводять дитині до 1 року. Тому сучасне лікування спирається на хіміотерапію в артерію ока або просто в око, лазер, заморожування і, за потреби, видалення ока. З тієї самої причини замість КТ використовують МРТ. Людям, які перенесли ретинобластому, варто уникати опромінення без медичної потреби. Проте від справді потрібного рентгенівського знімка чи КТ відмовлятися не слід. І про свій діагноз треба повідомляти кожному лікарю.
Що передбачає довічне спостереження?
- Очі. Часті огляди в ранньому дитинстві та регулярні перевірки впродовж життя. Якщо око видалили, потрібен догляд за очним протезом; див. сторінку про енуклеацію та очний протез.
- Наслідки лікування. Перевірка слуху після карбоплатину, аналізи функції нирок, контроль ушкодження нервів після вінкристину і, за потреби, консультація щодо фертильності.
- Другі пухлини. Стійкий біль у кістках або нове ущільнення треба швидко показати лікарю. Багато програм спостереження також радять перевіряти шкіру, не курити й захищатися від сонця.
- Письмовий підсумок лікування. У ньому вказано діагноз, результат генетичного тесту, препарати, дози та будь-яке опромінення. Його варто показувати кожному новому лікарю.
Для планування таких перевірок широко використовують настанови Children's Oncology Group щодо спостереження після лікування. Дослідження Національного інституту раку США за участю понад 2 000 людей, які перенесли ретинобластому, і далі уточнює ці поради.
Чи можна оцінити результати вашої дитини в Анталії?
Так. Професорка Еліф Бетюль Тюркоглу (Prof. Dr. Elif Betül Türkoğlu), офтальмоонколог в Анталії (Туреччина), оцінює результати генетичних аналізів разом із даними огляду очей. Вона враховує їх, коли планує огляди й лікування. Якщо ви живете в іншому місті чи країні, документи можна надіслати для дистанційної другої думки. Див. також основну сторінку про ретинобластому і статтю про білу зіницю на фото — найчастішу першу ознаку.
Поширені запитання
У дитини ретинобластома лише в одному оці. Отже, вона не спадкова?
Не обов'язково. Приблизно 15% дітей з ураженням одного ока мають гермінальний варіант RB1, і огляд ока цього не покаже. У немовлят імовірність вища: варіант знаходять приблизно в третини дітей, яким діагноз встановили до 12 місяців, і в 6–7% старших дітей. Потрібен аналіз крові, а якщо око видалили, — ще й аналіз пухлини.
Ні в кого з батьків не було ретинобластоми. Як вона може бути спадковою?
Приблизно в 9 з 10 дітей зі спадковою формою зміна RB1 нова: вона не успадкована, а виникла в яйцеклітині чи сперматозоїді або на найранішому етапі розвитку. Проте сама дитина може передати її своїм дітям. Зрідка хтось із батьків виявляється носієм варіанта, хоча пухлини в нього ніколи не було. Тому тест зазвичай пропонують і батькам.
Коли новонародженому братові чи сестрі потрібен перший огляд очей?
Протягом першого місяця життя. Далі малюка часто оглядають із розширеними зіницями, доки генетичний тест не покаже, чи успадкував він родинний варіант. Для носіїв це огляд кожні 3–4 тижні до 6-місячного віку, а далі — рідше, у міру того як дитина росте. Якщо малюк не успадкував варіант, такі огляди зазвичай можна припинити.
Чи потрібні нашим іншим дітям огляди під наркозом?
Не завжди. Братів і сестер оглядають із розширеними зіницями з перших тижнів життя, доки генетичний тест не прояснить їхній ризик. Наркоз застосовують, якщо сітківку не вдається оглянути повністю або є підозра на пухлину. Якщо тест покаже, що брат чи сестра не успадкували родинний варіант, огляди зазвичай можна припинити.
У дитинстві в мене була ретинобластома. Чи буде вона в моїх дітей?
Не обов'язково: ризик залежить від форми хвороби. За спадкової форми кожна ваша дитина успадкує варіант з імовірністю 50%, і в більшості тих, хто його успадкував, розвиваються пухлини. Якщо у вас було уражене одне око і тест не проводили, Національний інститут раку США оцінює ризик для кожної дитини приблизно в 7,5%. Зазвичай тест допомагає уточнити цю цифру. Консультація генетика до вагітності допоможе спланувати огляди дитини й обговорити пренатальну або преімплантаційну діагностику.
Чи впливає спадкова форма на здоров'я в майбутньому?
Так. У людей зі спадковою формою впродовж життя підвищений ризик другої, окремої пухлини — найчастіше кісток, м'яких тканин, шкіри (меланоми) або головного мозку. Американська академія офтальмології наводить ризик близько 25% упродовж 50 років навіть без променевої терапії. Варто уникати зайвого опромінення, швидко показувати лікарю стійкий біль у кістках чи нові ущільнення й повідомляти про свій діагноз усім лікарям.
Джерела
- GeneReviews®. Retinoblastoma. NCBI Bookshelf. ncbi.nlm.nih.gov
- National Cancer Institute. Retinoblastoma Treatment (PDQ®)–Health Professional Version. cancer.gov
- EyeWiki, American Academy of Ophthalmology. Retinoblastoma. eyewiki.org
- American Cancer Society. Key Statistics for Retinoblastoma. cancer.org
- American Cancer Society. [Спостереження та життя після лікування ретинобластоми]. cancer.org
- American Academy of Ophthalmology. [Ретинобластома — освітній матеріал, європейський погляд]. aao.org
- EyeWiki, American Academy of Ophthalmology. Liquid Biopsy in Ocular Oncology. eyewiki.org
- National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetics. [Дослідження людей, які перенесли ретинобластому]. dceg.cancer.gov