“Retinoblastom kalıtsal mı?” sorusu, tanının ardından anne ve babaların ilk sorduğu sorulardan biridir: önce diğer çocukları için, ileride de çocuğun kendi kuracağı aile için. Yanıt: bazen. Çocukların yaklaşık 10'da 4'ünde hastalık kalıtsal formdadır. Çocuğunuzda hangi formun bulunduğunu bilmek; kardeşlerin nasıl taranacağını, göz kanserinin nasıl tedavi edileceğini ve çocuğunuzun sağlığının ömür boyu nasıl izleneceğini değiştirir.
Retinoblastom kalıtsal mıdır?
RB1 geni 13. kromozomda yer alır ve hücrelerin bölünmemesi gereken zamanlarda bölünmesini durduran bir protein üretir. Herkeste bu genin iki kopyası vardır; retinoblastom, gelişmekte olan bir retina hücresinde iki kopya da çalışmaz hale geldiğinde gelişir. Aile açısından önemli olan, ilk değişikliğin nerede oluştuğudur:
- Kalıtsal retinoblastom. İlk değişiklik, yani germ hattı varyantı, vücudun her hücresinde bulunur. Bu değişiklik anne ya da babadan kalıtılmış olabilir; ancak çok daha sık olarak yumurtada, spermde veya gelişimin çok erken döneminde yeni ortaya çıkar. Bu durumda bir retina hücresinde yalnızca bir değişiklik daha yeterlidir; bu yüzden tümörler sıklıkla iki gözde ve daha erken yaşta ortaya çıkar.
- Kalıtsal olmayan retinoblastom. İki değişiklik de tek bir retina hücresinde rastlantısal olarak oluşur; bu nedenle genellikle tek gözde tek bir tümör vardır ve hastalık çocuklara aktarılmaz.
Amerikan Kanser Derneği kalıtsal formun payını çocukların yaklaşık 10'da 4'ü olarak verir (başka kaynaklar %25–40 bildirir). Bu grup, iki gözünde tümör olan çocukların tamamını ve tek gözü etkilenen çocukların yaklaşık %15'ini kapsar; bu çocukların yaklaşık 10'da 9'unda aile öyküsü yoktur.
| Özellik | Kalıtsal | Kalıtsal olmayan |
|---|---|---|
| RB1 değişikliğinin yeri | Vücudun her hücresinde | Yalnızca tümörde |
| Etkilenen gözler | Çoğu zaman iki göz; bazen tek göz, sıklıkla birden fazla tümörle | Tek göz, genellikle tek tümör |
| Çocuklara aktarılma olasılığı | Her çocuk için %50 | Aktarılmaz |
| İleride başka kanser riski | Ömür boyu artmış | Aynı şekilde artmaz |
Bazı durumlar daha karmaşıktır. Mozaisizmde değişiklik döllenmeden sonra ortaya çıkmıştır ve yalnızca bazı hücrelerde bulunur; çift taraflı retinoblastomlu çocukların yaklaşık %5,5'inde, tek taraflı olanların %3,8'inde görülür. 13q delesyonunda 13. kromozomun RB1'i de içeren bir parçası eksiktir; bu duruma sıklıkla gelişim geriliği eşlik eder. Tek gözünde tek tümörü olan çocukların yaklaşık %1,5'inde tümörü, RB1 normalken MYCN geni başlatır; bu, kalıtsal olmayan bir formdur. Retinom ise iyi huylu, büyümeyen bir formdur; yine RB1 ile ilişkilidir ve genetik test açısından aynı anlamı taşır.
RB1 genetik testi nasıl yapılır?
Test, genellikle bir kan örneğiyle, hastalığı olan çocuktan başlar. Dizileme (sekanslama), hastalığa yol açan varyantların yaklaşık %80'ini bulur; genin eksik ya da fazladan kopyalanmış parçalarını arayan testler geri kalanların çoğunu saptar. Standart yöntemler birlikte kullanıldığında, kalıtsal formu olan çocukların %90'ından fazlasında varyant belirlenir. Göz çıkarılmışsa tümörün kendisinin incelenmesi, hastalığa hangi iki RB1 değişikliğinin yol açtığını gösterir; laboratuvar ardından bu değişiklikleri kanda arayabilir. Bu yaklaşım özellikle tek taraflı hastalıkta ve mozaisizmin saptanmasında yararlıdır. Gözün ön kısmındaki sıvıdan (aköz hümör) alınan çok küçük bir örnekte tümör DNA'sını incelemek (“sıvı biyopsi”) umut verici bir araştırma yaklaşımıdır, ancak henüz rutin değildir.
Sonuç, retinoblastom evrelemesindeki H kategorisini belirler (germ hattı varyantı varsa H1, yüksek duyarlılıklı test RB1'i normal bulursa H0) ve kaskad (basamaklı) teste olanak tanır: Anne, baba ve kardeşler, çocukta bulunan belirli değişiklik için test edilebilir. Tek taraflı retinoblastomda negatif bir kan testi kalıtsal form olasılığını önemli ölçüde azaltır ama tamamen ortadan kaldırmaz; bu nedenle diğer göz yine de muayene edilir.
Kardeşler ve gelecekteki çocuklar için risk nedir?
Germ hattı RB1 varyantı taşıyan bir kişinin her çocuğunun bu varyantı alma olasılığı %50'dir ve çoğu varyant türünde varyantı alanların %99'undan fazlasında retinoblastom gelişir. Ailelerin %10'undan azında, daha az sayıda tümöre yol açan “düşük penetranslı” varyantlar bulunur; bu varyantları taşıyanların bir kısmında hiç tümör gelişmez.
Daha önce aile öyküsü olmayan bir ailede, genetik sonuçlar çıkmadan önce ABD Ulusal Kanser Enstitüsü şu tahminleri verir:
| Akraba | Çocukta çift taraflı retinoblastom | Çocukta tek taraflı retinoblastom |
|---|---|---|
| Çocuğun kendi gelecekteki çocukları | %50 | %7,5 |
| Kardeşleri | %2,5 | %0,4 |
GeneReviews kardeşler için yaklaşık %1–2 gibi benzer rakamlar verir. Anne ya da babadan biri retinoblastom geçirmişse veya ailedeki varyantı taşıyorsa, her kardeşin bu varyantı alma olasılığı %50'dir. Test sonucunda ailedeki varyantı taşımadığı gösterilen yakınların genellikle artık retinoblastom taramasına ihtiyacı olmaz; ailenizde neyin geçerli olduğunu genetik ekibiniz netleştirecektir.
Kardeşler ve bebekler nasıl taranır?
Küçük çocuklar görme bozukluğunu dile getiremez; bu yüzden risk altındaki çocuklar herhangi bir belirti ortaya çıkmadan muayene edilir. Göz bebekleri büyütülerek yapılan ilk göz muayenesi yaşamın ilk ayı içinde, bazen anestezi altında yapılır. GeneReviews, germ hattı RB1 varyantı taşıyan çocuklar için şu takvimi önerir:
| Yaş | Göz muayenesi |
|---|---|
| Doğumdan 6 aylığa kadar | 3–4 haftada bir |
| 6 aylıktan 3 yaşa kadar | 2 ayda bir |
| 3–7 yaş | 3–6 ayda bir |
| 7–10 yaş | yılda bir |
| 10 yaşın üzeri | 2 yılda bir |
Bir kardeş ya da yenidoğan, ailedeki varyantı taşımadığı testle gösterilene kadar genellikle benzer bir takvimle muayene edilir; retina uyanıkken tam olarak görülemiyorsa ya da bir tümörden şüpheleniliyorsa anestezi kullanılır. Takvimler merkezden merkeze değişir. Kalıtsal formu olan çocuklarda ayrıca, beynin orta hattında gelişen ilişkili bir tümör olan trilateral retinoblastom için yaklaşık %5'lik bir risk vardır; bu tümör en sık yaklaşık 20–36 aylıkken ortaya çıkar. Bazı merkezler 5 yıla kadar 6 ayda bir beyin MR'ı çeker.
Aile planlaması. Retinoblastom geçirmiş yetişkinler, özellikle kalıtsal formda, çocuk sahibi olmayı planlamadan önce genetik danışmanlık almaktan fayda görür. Ailedeki varyant bilindiğinde seçenekler arasında yenidoğanın erken taranması, doğum öncesi (prenatal) test ve tüp bebek (IVF) yöntemiyle birlikte preimplantasyon genetik test bulunabilir; bu olanakların varlığı ve yasal düzenlemeler ülkeden ülkeye değişir.
Kalıtsal form neden başka kanserlerin riskini artırır?
Her hücrede RB1'in çalışmayan bir kopyası bulunduğu için kalıtsal retinoblastomu olan kişilerde ömür boyu ikincil primer kanser riski daha yüksektir. En sık görülenler kemik kanseri (osteosarkom), yumuşak doku sarkomları, melanom ve beyin tümörleridir; bunlar bazen on yıllar sonra ortaya çıkar. Yüksek gelirli ülkelerde bu kanserler, trilateral retinoblastomla birlikte, hayatta kalanlarda başlıca ölüm nedeni olarak metastazın yerini almıştır. Amerikan Oftalmoloji Akademisi, kalıtsal formdan kurtulanlarda radyoterapi almamış olsalar bile 50 yıl içinde yaklaşık %25'lik bir risk bildirir.
Dış ışın radyoterapisi bu riski, özellikle 1 yaşından önce uygulandığında, üç kattan fazla artırır. Günümüzde tedavinin intraarteriyel ve intravitreal kemoterapiye, lazere, dondurma tedavisine ve gerektiğinde gözün çıkarılmasına dayanmasının ve BT yerine MR kullanılmasının nedeni budur. Hayatta kalanlar tıbben gerekli olmayan radyasyondan kaçınmalı (gerekli bir röntgen ya da BT çekimi ise reddedilmemelidir) ve tanılarını her doktora söylemelidir.
Ömür boyu takip neleri kapsar?
- Göz bakımı: Erken çocuklukta sık muayeneler, ömür boyu düzenli kontroller ve göz çıkarılmışsa yapay gözün bakımı (bkz. enükleasyon ve göz protezi).
- Tedavinin etkileri: Karboplatin sonrası işitme testleri, böbrek testleri, vinkristin sonrası sinir hasarı kontrolleri ve gerektiğinde doğurganlık danışmanlığı.
- İkinci kanserler: Geçmeyen kemik ağrısının ya da yeni bir şişliğin gecikmeden değerlendirilmesi. Birçok takip programı ayrıca cilt kontrollerini, sigara içmemeyi ve güneşten korunmayı önerir.
- Yazılı bir tedavi özeti: Tanı, genetik sonuç, ilaçlar, dozlar ve varsa radyasyon; ileride görüşeceğiniz her doktor için. Bu kontrollerin planlanmasında Children's Oncology Group'un uzun dönem takip kılavuzları yaygın olarak kullanılır; ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün 2.000'den fazla hayatta kalanı kapsayan bir çalışması da önerileri geliştirmeyi sürdürüyor.
Genetik danışmanlık neden önemlidir?
Mozaisizm, düşük penetranslı varyantlar ve tek taraflı olgulardaki negatif sonuçlar dikkatli yorum gerektirir. Tıbbi genetik ekibindeki bir genetik danışman, sonucun tüm aile için ne anlama geldiğini açıklar, yakınların testlerini düzenler ve aile planlaması seçeneklerini konuşur.
Prof. Dr. Elif Betül Türkoğlu, genetik sonuçları göz bulgularıyla birlikte değerlendirir (aileler kayıtlarını ikinci görüş için gönderdiğinde de) ve muayeneleri ile tedaviyi planlarken bu sonuçlardan yararlanır. Ayrıca ana retinoblastom sayfamıza ve hastalığın en sık ilk belirtisini anlatan fotoğrafta gözde beyaz parlama rehberimize bakabilirsiniz.
Sık sorulan sorular
Çocuğumun yalnızca tek gözünde retinoblastom var. Bu, kalıtsal olmadığı anlamına mı gelir?
Mutlaka değil. Tek gözü etkilenen çocukların yaklaşık %15'i germ hattı RB1 varyantı taşır ve göz muayenesi bunu ayırt edemez. Olasılık bebeklerde daha yüksektir: 12 aylıktan önce tanı alanların yaklaşık üçte birinde germ hattı varyantı bulunurken, daha büyük çocuklarda bu oran %6–7'dir. Bir kan testi, göz çıkarıldıysa ek olarak tümör testi gereklidir.
Anne ya da babada retinoblastom yoktu. Nasıl kalıtsal olabilir?
Kalıtsal formu olan çocukların yaklaşık 10'da 9'unda RB1 değişikliği yenidir: Anne ya da babadan kalıtılmamış, yumurtada, spermde veya gelişimin çok erken döneminde ortaya çıkmıştır. Çocuk yine de bu değişikliği kendi çocuklarına aktarabilir. Nadiren anne ya da baba hiç tümör geçirmeden varyantı taşıyabilir; bu yüzden ebeveynlere de genellikle test önerilir.
Diğer çocuklarımın da anestezi altında muayene edilmesi gerekecek mi?
Her zaman değil. Kardeşler, genetik test riski netleştirene kadar yaşamın ilk haftalarından itibaren göz bebeklerini büyüten damlalarla muayene edilir; retina tam görülemiyorsa ya da bir tümörden şüpheleniliyorsa anestezi kullanılır. Test, bir kardeşin ailedeki varyantı taşımadığını gösterirse tarama genellikle sonlandırılabilir.
Retinoblastom geçirmiş bir yetişkinim. Çocuklarımda retinoblastom olur mu?
Kalıtsal formda her çocuğunuzun varyantı alma olasılığı %50'dir ve varyantı alanların çoğunda tümör gelişir. Sizde tek göz etkilenmişse ve hiç test yaptırmadıysanız, ABD Ulusal Kanser Enstitüsü her çocuk için riski yaklaşık %7,5 olarak tahmin eder; test çoğu zaman bu belirsizliği giderebilir. Gebelik öncesi danışmanlık, taramayı planlamanıza ve prenatal ya da preimplantasyon testini konuşmanıza yardımcı olur.
Kaynaklar
- GeneReviews®. Retinoblastoma. NCBI Bookshelf. ncbi.nlm.nih.gov
- National Cancer Institute. Retinoblastoma Treatment (PDQ®)–Health Professional Version. cancer.gov
- EyeWiki, American Academy of Ophthalmology. Retinoblastoma. eyewiki.org
- American Cancer Society. Key Statistics for Retinoblastoma. cancer.org
- American Cancer Society. [Retinoblastom sonrası takip ve uzun dönem izlem]. cancer.org
- American Academy of Ophthalmology. [Retinoblastom — eğitim konusu, Avrupa perspektifi]. aao.org
- EyeWiki, American Academy of Ophthalmology. Liquid Biopsy in Ocular Oncology. eyewiki.org
- National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetics. [Retinoblastomdan kurtulanlarla ilgili araştırmalar]. dceg.cancer.gov